C-M verbatim

Verbatim choke and mute

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Bonjour et merci de nous recevoir pour ce séminaire dans cette belle salle à l'institut Pasteur, ce 17 mai 2018, à l'invitation de son directeur technique, Olivier Schwartz.

Cette présentation fait suite à celle du Docteur Jacques Leibowitch. Ni le Docteur Leibowitch ni moi-même n'avons de lien d'intérêt avec l'industrie.

Précédemment donc, il vous a exposé l'historique de l'expérimentation clinique en Cycles Courts. Depuis 2017, la posologie qui consiste, pour les patients, en succès thérapeutique confirmé, à ne prendre la trithérapie que 4 jours consécutifs par semaine, est consacrée par le rapport Morlat.

Cette inscription officielle aux recommandations cliniques, sous l'égide de l'ANRS et du CNS, fait passer la pratique du 4/7 d'une phase de développement à une phase de déploiement. Et c'est l'objet même du projet Quatuor que de faire entrer cette technique dans la pratique courante.

Le volet expérimental ne s’arrête pas là et le succès des protocoles en prise unique hebdomadaire invite à changer de paradigme, comme on l'a vu précédemment.

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Changer de paradigme revient à dire que le paradigme existant est faux. Or, le meilleur moyen de combattre une idée fausse est de venir avec une qui soit meilleure.

Il y a 2 idées majeures à retenir de cette présentation c'est que la préséance de la pharmacocinétique sur la dynamique du virus est une idée fausse et enfin que la poursuite du Shock-and-Kill est illusoire: on a de meilleures propositions pour la rémission.

Les présentations seront disponibles sur internet, ce qui qui évite de prendre des notes; par ailleurs vous retrouverez les éléments de la discussion sur notre blog dont les coordonnées s'affichent.

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Au sommaire de notre présentation, nous allons revenir sur les caractéristiques de l'Eclipse, dont Jacques Leibowitch vient de vous relater l'expérience clinique. Nous essaierons de mettre l'Eclipse en équation simple, puis nous compléterons cette équation pour rendre compte d'ICCARRE. Ce qui nous invitera à modéliser la partie qui nous intéresse et monter comment ce modèle décrit assez bien la rémission dynamique.

Enfin nous comparerons cette stratégie avec d'autres stratégies de rémission. Où l'on verra qu'une théorie est nécessaire pour cheminer vers la rémission, et aussi que celle que nous proposons dispose d'une avance unique: la clinique est déjà faite, ce qui la rend concrète et présente. C'est le meilleur outil pour obtenir les financements nécessaires à son extension et à son déploiement.

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Toutes les études d'interruptions montrent que le virus ne remonte pas immédiatement, reste quelques jours sous le boisseau, puis reprend, doucement, pour exploser, in fine, en une réaction en chaine. Il est donc assez pertinent de diviser cette reprise quasi-inévitable en 3 phases: maintien au plus bas niveau, reprise progressive et linéaire, explosion exponentielle. A partir de maintenant, et pour le reste de cet exposé, on va appeler Eclipse les 2 premières phases: l'analogie est parlante: au sortir d'une éclipse totale, la lumière se maintient à un niveau quasi-nul, puis reprend, quasi-linéairement quand les axes se décalent, enfin reprend ses droits comme si de rien n'était.

A l'époque des thérapies peu efficaces (donc inefficaces au sens de la rémission), cela avait un sens que de croire que la pharmacocinétique primait sur la pharmacodynamique. Ce concept a eu son heure de gloire et notre propos est de montrer que c'est obsolète. Dans un contexte moderne, de molécules réellement efficaces, la pharmacocinétique perd sa prééminence: théorie un temps pertinente, elle est devenue, au fil des observations cliniques et des progrès pharmaceutiques, une idée fausse.

L'hystérie pharmacocinétique, comme toute idée invalidée, a une certaine rémanence... Ainsi voit-on les auteurs de l'essai BREATHER attribuer à la seule pharmacocinétique favorable d'Efavirenz, le succès de leur stratégie en 5/7.

Ceci est en contradiction totale avec les essais pilotes allant, à l'évidence, au-delà de la présence des molécules dans le plasma: on sait aller au-delà du modeste 5/7 ou 4/7 et on en veut pour preuve le grand succès des essais une semaine ON une semaine OFF ou de l'essai ICCARRE à 2/7 (voire 1/7), ainsi que les témoignages anecdotiques à 1/15.

Dans une slide précédente, le Dr Leibowitch a montré une concentration résiduelle en Nevirapine très très en dessous des seuils chez un patient en succès thérapeutique, en 1/7; d'autres essais de réduction de doses montrent un succès maintenu y compris à des doses faibles.

Enfin, dans les essais modernes d'interruption analytique, les durées d'Eclipse sont en moyenne de 14 à 21 jours, bien au-delà de ce que la théorie pharmacocinétique, une théorie obsolète, pourrait laisser penser.

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Sur ce schéma on a bien différencié la période durant laquelle on bénéficie tout de même d'une rémanence pharmaceutique, suivi d'un début de rebond dont on étudiera la dynamique.

La fin de la première phase marque la fin de la zone pharmacocinétique.

Les molécules modernes apportent un éclairage nouveau. Ainsi le Dolutegravir, qui, en monothérapie, maintient l'indétectabilité pour 3-4 jours après l'interruption et la disparition de dedans le plasma, comme il est dûment documenté dans le Vidal.

D'autres facteurs que la présence de la molécule dans le plasma sanguin contribue à prolonger l'éclipse au-delà des quelques dizaines heures prévues par la théorie pharmacocinétique.

Non seulement la théorie pharmacocinétique est fausse dans le contexte moderne, mais les valeurs seuils publiées ont été invalidées à plusieurs reprises: citons en exemple l'essai VerxVe, avec la Nevirapine, qui donne un seuil de 1000 ng, là où la littérature officielle de l'ANRS la donne à 4000 ng!

Plus que tout, c'est la démonstration de l'Eclipse qui invalide la théorie pharmacocinétique.

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Ici, on présente une liste des essais (il y en a d'autres, on n'a pas pu tout mettre) d'interruption? Tous mettent en évidence l'Eclipse.

Ce sont souvent des essais faits dans un objectif de rémission (le Shock-and-Kill) ou de vaccination, et où l'interruption est aussi faite sur les contrôles. Et là, oh surprise on observe l'Eclipse chez les contrôles, ni plus ni moins que dans le bras d'intervention. Et comme l'intervention a été déclarée nulle et sans effet, on peut aussi penser que les éclipses observées dans le bras intervention, qui ne furent pas différentes, sont autant d'éclipses à ajouter à notre compteur.

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Les éclipses durent, et de plus en plus longtemps. Si l'éclipse ne durait que quelques jours au début de l'histoire des traitements, on observe un accroissement de la durée dans les études récentes. Plusieurs facteurs peuvent avoir y contribué: on choisit des patients, tôt traités, avec des réservoirs faibles, bénéficiant de traitements modernes, très efficaces. Les molécules sont très efficaces pour ces patients, comme pour tous les autres patients. Les patients choisis sont plutôt tôt traités, ce qui est aussi la tendance générale pour l'ensemble des patients. Donc cette tendance à l'accroissement n'est probablement pas spécifique à ces essais.

A chaque fois, on trouve toujours une patiente avec une éclipse supérieure à un mois, donc une patiente pour qui la prise quotidienne est probablement loin d'être justifiée. Et, de l'autre côté, les éclipses de moins d'une semaine sont rarissimes et ne se trouvent guère que dans les essais anciens.

On notera que personne ne voit de relation claire entre réservoir faible et éclipse longue: on ne voit pas que cela puisse être un bon prédicteur. L'interruption de CHUN à Toronto l'illustre malheureusement assez bien.

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On a ici à l'écran, les interruptions faites lors de l'essai SEARCH 019 par Ananworanich. On constate qu'aucune éclipse n'est inférieure à 1 semaine et que, comme souvent, il y a une éclipse qui dure véritablement longtemps. Les éclipses durent en moyenne 22 jours. Pour ces patients, il y a fort à penser que le traitement continu, quotidien, leur porte préjudice.

Surtout, l'Eclipse apparait comme un phénomène courant, banal, avec des caractéristiques qui excèdent, et de loin, ce que la pharmacocinétique permettait d'envisager: cet essai, comme tous les autres permettant une observation de l'Eclipse invalide l'hypothèse pharmacocinétique: elle est fausse.

Revenons sur ce point: dans le contexte de patients modernes, ayant bénéficié d'un traitement efficace, l'hypothèse pharmacocinétique est fausse! On parlera dès lors d'hystérie pharmacocinétiste.

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Pour améliorer notre compréhension de la pharmacodynamique, nous avons eu l'idée de la condenser sous la forme d'une équation simple, que voici. Certes, la simplification est à grands traits... Elle permet de bien positionner les caractéristiques pharmacodynamiques les unes par rapport aux autres et voir où s'inscrivent les propositions de stratégie de rémission.

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D'abord l’Équation rend bien compte de la rémanence pharmacocinétique, réelle, incontestable et aussi négligeable au regard des Eclipse longues et des rémissions.

Elle rend aussi compte des situations de contrôle naturel au travers d'un facteur de réponse immunitaire, variable, selon le couple virus-hôte. Cette réponse peut parfois conduire à une éclipse infinie: plus cette réponse est efficace, plus l'éclipse est longue, voire quasi-infinie, comme par exemple, chez les contrôleurs d’Élite.

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A l'inverse, quand la susceptibilité est nulle, l'Eclipse devient infinie. C'est ce que l'on a réussi à induire chez le patient de Berlin, et, il existe des stratégies de guérison en cours d'exploration, sans qu'on puisse bien les distinguer sur l'horizon.

Fouratti a fait la démonstration que l'ADN intégré est pour sa très très vaste majorité de l'ADN pourri, dit junk. Ces résidus d'ADN constituent 10 à 15 % de l'ADN chez un humain et s'accumulent au grès des épidémies. Cet ADN, pourri, compté par les techniques de quantification, mais complètement incapable à la réplication, explique à lui seul le manque de pertinence flagrant de la quantification d'ADN

Siliciano aura eu la bonne idée de reprendre la démonstration, la confirmer et, par modélisation, venir infirmer par la même, la théorie dont il était l'auteur vers 2003. Siliciano concluait, à l'époque, à l’impossibilité, en pratique, d'arriver à une rémission, sur la base d'une modélisation foireuse, d'une estimation très réductrice de la moyenne de demi-vie, et l'hypothèse implicite, aujourd'hui invalidée, de provirus tous compétents.

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Malgré son peu de pertinence, on place l'ADN proviral au dividende: s'il est nul de chez nul, alors c'est favorable pour l'Eclipse. Chez les Viscontis, on a un peu cette tendance-là. A contrario, CHUN à Toronto, a sélectionné 2 patients à réservoir ultra ultra faible, l'un a tenu quelques mois, il est vrai, mais l'autre... une semaine. C'est donc l'Eclipse qui doit nous guider, pas l'ADN proviral total.

En tout état de cause, notre équation ne rend pas compte d'ICCARRE.

C'est l'occasion d'introduire le concept de rémission dynamique. Il est certain qu'une rémission totale ou une guérison fonctionnelle, affreusement affublée de l’anglicisme béat 'cure', est l'objectif souhaitable. On peut souhaiter qu'une telle guérison soit stable, et durable. Or, la stabilité est une des caractéristiques possibles mais non nécessaires d'un équilibre. Sur un vélo, la cycliste est à l'équilibre, elle ne tombe pas. Ceci au prix d'un coup de pédale à donner de temps en temps. Le régime stabilisé ICCARRE 1/7, aussi appelé ICCARRE-le-Grand, est une rémission, qu'on prend soin d'entretenir, hebdomadairement, pour s'assurer des années et des années d’absence de rebond du virus et de transmission aux partenaires, comme Jacques Leibowitch vous l'a montré précédemment.

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Notre équation ne rend pas compte non plus d'une érosion de fitness au cours d'évènement réplicatif. Elle a été mise en évidence par Mèsplède, qui, au laboratoire, montre une disparition totale du réservoir suite à la sélection de la mutation R263K sous dolutégravir. Une telle élimination totale du modèle de réservoir, in vitro, est une nouveauté qui n'a pas encore trouvé sa transposition en clinique, mais qui, d'un point de vue théorique, nous interroge.

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Nous aimerions donc que l’Équation de l'Eclipse rende intelligible les 3 propositions en vue de la rémission: le shock and Kill de Siliciano, l'attrition de fitness avec Dolutegravir de Mesplède, et, enfin, ICCARRE de Leibowitch.

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Pour ce faire, nous introduisons une composante épigénétique à notre équation. En effet, ce n'est pas parce que le livre génétique contient maintenant la recette de la tarte aux pommes que la machinerie cellulaire va se mettre à faire des tartes aux pommes. Encore faut-il que la recette soit juste (ça, c'est notre facteur Junk) et accessible. En effet, l'ADN proviral, enfoui dans le sac de noeuds des histones, pèle mêle pour une cellule au repos, n'est pas là immédiatement disponible à la transcription. Nous espérons transcrire ici ce que nous avons appris du très Pasteurien Sonigo et de Kupieck.

Pour mémoire, Mesplède et feu Wainberg, formulent l'hypothèse que l’érosion de fitness observée lors de l'accumulation de la R263K, soit explicitement dû à un effet de localisation spécifique, défavorable, de l'ADN proviral.

Nous appelons EpiGénéDist cette distribution de promptitude.

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La distribution plus ou moins favorable de localisation sur le génome, se manifeste par une distribution plus ou moins favorable de promptitude: l'ADN proviral est plus ou moins prompt à être exprimé. Dans un contexte de succès thérapeutique, avec des molécules efficaces, après un traitement initial, c'est le provirus le moins prompt à être exprimé, le moins fit, si l'on veut, par abus de langage, qui restera la jusque à la fin et c'est justement à la fin, la fin de l’éclipse, qu'il nous embête.

Y compris dans une stratégie de Shock and Kill, c'est le provirus ultime qui nous gêne et qui aura des descendants: on est dans un environnement qui perpétue les moins prompts. A titre humoristique, on dira que c'est 'survival of the UN fit'.

La position d'intégration est une caractéristique stable de chaque ADN proviral qui se traduit en une promptitude dont, en première approche, on va faire l'hypothèse qu'elle aussi une caractéristique intrinsèque de chaque ADN proviral.

Pour l'illustrer, les aficionados du Manga DEATH NOTE se souviennent que le héros, Light, passe un accord avec un Génie de La Mort, au terme duquel il est capable de lire l'espérance de vie de chacun. Il s'évite ainsi de tuer ceux qui seraient mort sous peu de toute façon. En ironisant à peine, c'est ce que propose Siliciano avec son Shock and Kill: il tue, en premier, ceux-là même qui auraient été exprimés en premier, c'est à dire, éliminés en premier. La belle affaire...

Nous entendons bien que l’espérance de survie d'un ADN proviral n'est pas une caractéristique intrinsèque et peut varier, peu ou prou. Nous disons que cela n'affecte pas la distribution des promptitudes, dans son ensemble.

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A défaut de bien connaitre la nature de notre distribution EpigénéDist, nous allons la modéliser par une distribution de Poisson. Plutôt par convenance... Bon... C'est la plus connue des distributions stochastiques. (c'est à dire une fonction aléatoire, dont l'argument est le temps, et le déroulement est irréversible et inéluctable). On trouve ainsi facilement des illustrations, ce qui nous permet d'avancer.

Cette distribution dont on rappelle la formule à l'écran, est caractérisée par son Lambda, qui serait en quelque sorte à la Distribution de Poisson ce que la Moyenne est à la distribution de Gauss, à savoir sa principale caractéristique. A lambda faible, la promptitude est grande et immédiate, et, à lambda élevé, la promptitude est affaiblie, et retardée.

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On voit ici comment l'accroissement du Lambda amollie la courbe, de sorte qu'on retrouve, de façon intuitive, ce que l'on peut savoir de l'éclipse, plus ouverte, moins forte, avec le temps, comme un 'vieillissement' de la dynamique du virus. Il s'agit d'une observation, au flair, du clinicien: dans ICCARRE-le-Grand, le 1/7, les expérimentations, en dehors de ce qui est breveté, à cycles ultra courts ne conduisent guère qu'à des rebonds riquiqui, chez les patients bien aguerris.

On dispose alors d'une équation, pas trop complexe, qui rend compte de tous les aspects du problème de la rémission.

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Elle nous permet d'extrapoler et de comprendre l'ouverture de l'éclipse chez les patients chroniques, ayant pour la plupart différé le traitement, qui constituent le gros de la cohorte ICCARRE, à 1/7. Ce sont pour la plupart des patients qu'on pourrait penser, à priori, peu favorable. En utilisant la méthode progressive, ils passent de 4/7, à 3/7, 2/7 puis 1/7. Le passage progressif à 1/15 voire 1/21 existe mais c'est anecdotique pour l'instant.

A chaque incrément ICCARRE, qui est un traitement maintenu, où la patiente interrompt 3 puis 4 puis 5 enfin 6 jours consécutifs; les ADN proviraux les plus prompts ont l'opportunité de s'exprimer, sans avoir celle de se répliquer. Cette population-là disparait peu à peu, ce qui remodèle la distribution de promptitude, à l'image de l'augmentation de lambda que nous avions précédemment.

Il y a érosion de la promptitude, sans pour autant qu'elle soit éliminée. On n'atteint pas la rémission absolue mais on crée les conditions d'une rémission stable et pérenne, au prix d'un entretien minimal.

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C'est pourquoi on considère ICCARRE être une stratégie de rémission que l'on va, dès lors pouvoir comparer, avec les autres propositions: le Shock-and-Kill de Siliciano, l'attrition de fitness par incorporation de la R263K suggérée par Mesplède-Wainberg, le Choke-and-Mute, démontré par Jacques Leibowitch, appuyé par Pierre Sonigo et théorisé/formalisé par moi-même, Charles Edouard

Pour ce faire on les a mis en un tableau, que nous allons explorer à présent:

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Les deux premières propositions sont top-down: les dieux de la biologie se penchèrent sur le problème, firent des propositions, maintenant en mal de transcription clinique; la troisième est bottom-up: d'abord la clinique par Leibowitch, encouragé par le biologiste Sonigo qui inspirèrent une formalisation théorique à postériori par Charles Edouard (moi-même).

Chacune des propositions est confortée par des observations, en milieu naturel, en dehors de la volonté explicite d'obtenir une rémission: les Viscontis pour Siliciano, l'extraordinaire rareté des échecs sous Dolutégravir pour Wainberg, le maintien du succès thérapeutique chez les patients, très observant au début du traitement, puis lassés, glissant progressivement vers une observance à 50 % tout en maintenant l'indétectabilité.

Les 2 premières font la promesse d'une rémission parfaite, absolue et stable; le Choke-and-Mute est un maillon intermédiaire de rémission à entretenir un peu.

Les 2 premières ont été proposées à partir d'expérimentation in Vitro, à la différence du Choke-and-Mute qui est une proposition à postériori inspirée par la clinique.

Le Shock-and-Kill tente de réveiller à tout va, sans distinguo alors que la seconde est une stratégie ciblée sur la R263K, et le Choke-and-Mute, lui, cible la promptitude (ce n'est pas au hasard sans toutefois être spécifique)

L'ADN proviral est utilisé comme marqueurs dans les 2 premières, alors que la troisième n'en n'a cure, sans jeu de mot.

Dans un premier temps on peut penser que les bénéficiaires du Shock-and-Kill seront peu nombreux, à l'instar des Viscontis, que l'attrition par R263K nécessite une sélection rigoureuse à priori: en effet les patients ayant utilisé les 2 anciens inhibiteurs de l'intégrase, à savoir Raltegravir et Elvitegravir, sont d'assez mauvais candidats à la monothérapie de Dolutegravir. A l'inverse, la rémission dynamique, moins ambitieuse, et plus universelle, est généralisable à la très très vaste majorité des patients sachant suivre un protocole strict.

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Au niveau des essais cliniques, le dernier en date pour Shock-and-Kill est SEARCH 019 par Anaworanich, pas d'essai pour la seconde à ce jour, et ICCARRE par Leibowitch pour la troisième.

Avec ici un point crucial: il y a eu plusieurs tentatives cliniques de Shock-and-Kill: un échec à chaque fois, alors qu'ICCARRE est un essai en succès, succès aujourd'hui décliné en version soft dite ICCARRE-le-Petit, le 4/7, en cours de déploiement en France, avec le concours (tardif, on en convient avec peu d'amertume) de l'ANRS, à la remorque.

A la différence d'ICCARRE qui se fait sans agent autre que les ARVs existants, les deux autres utilisent des agents spécifiques, existant ou à développer: agent d'inversion de latence ou Dolutegravir (voire mieux dans le futur). Donc les gains pour l'industrie (mais pas les mêmes industriels) existent potentiellement, ce qui permet d'expliquer le sponsoring pour le Shock-and-Kill et l'absence évidente de sponsoring pour DTG (on voit mal les gens scier la branche sur laquelle ils sont assis). Pour le choke-and-mute, parler d'indifférence industrielle ou institutionnelle est un doux euphémisme.

Les gains pour les payeurs, à savoir les assureurs tels que la sécurité Sociale ou les ONG au contact des populations sont à l'exacte proportion inverse.

Le développement et déploiement des stratégies Shock-and-Kill ou attrition par R263K ont un caractère ardu et aléatoire, ne permettant pas de les placer dans un horizon immédiat. A l'inverse le Choke-and-Mute et son compagnon clinique ICCARRE sont disponibles immédiatement et la patiente peut entrer dans le protocole dès la fin de la première année.

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En matière de santé publique, le shock-and-Kill, s'il reste limité à une élite aura peu de chance de servir d'incitation à entrer dans le traitement. De même pour l'enrichissement en R263K, d'ailleurs peu envisageable au Sud, alors qu'ICCARRE, dans sa version 1/7, n'empiète qu'à minima dans la vie des patients qui s'en satisferont plus que la perspective d'une trithérapie quotidienne. Reste que, pour l'instant, il faut une prescription d'expert.

Pour ce qui est de la toxicité, c'est l'occasion de rappeler que ce qui se cache derrière le joli nom d'inverseur de latence sont des poisons très toxiques comme le valproate, mieux connu du grand public sous le nom de son scandale: la Dépakine: un médicament commercialisé un temps, faute mieux et dont la toxicité la plus visible sont ces enfants Dépakine, handicapés à la naissance: On ne vient ouvrir les histones, la boite de Pandore, avec un tel ouvre boite sans en subir les conséquences. A l'opposé l'utilisation de la monothérapie de Dolutégravir dans ce contexte est plutôt très peu toxique. De son coté, ICCARRE 1/7, la rémission dynamique, vient en extension du protocole 4/7, déjà recommandé en France, est nécessairement favorable en terme de toxicité. Pour la faire courte, la rémission dynamique c'est quelques courtes années de toxicité subclinique, en lieu et place de toute une vie de trithérapie, bien lourde.

Au chapitre du U=U, qui rend accessible le fait que les patients au virus indétectable ne sont plus contaminants, la performance démontrée par ICCARRE est sans appel, en particulier vu les nombreux échecs virologiques observés dans les tentatives à reproduire les Viscontis, et donc à fortiori le Shock-and-Kill.

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On pourrait aller jusqu'à dire qu'ICCARRE n'a nul besoin d'une théorie explicative, que c'est une compétence acquise sans compréhension, un processus Darwinien d'exploration de l'environnement, et ce serait assez exact.

On a tout de même besoin d'un corpus théorique ne serait-ce que pour contrer l'hystérie pharmacocinétiste, qui est un frein à la clinique et à la recherche de la rémission. On en a aussi besoin pour accompagner le concept de rémission dynamique.

Par ailleurs, l'arrivée de nouvelles molécules dont la demi-vie ou la durée d'attachement à l'enzyme est plus longue, va permettre d'étendre l'Eclipse d'autant, ouvrant alors de nouvelles perspectives.

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Une approche théorique peut permettre d'étoffer le dossier de demande d'essai clinique: en effet l'essai ANRS-4D montre un taux de succès intrinsèque, c'est à dire sans compter les patients dont on a la preuve qu'ils ne suivirent pas le protocole, donc hormis les tricheurs, de 100 %: c'est dire que le protocole 4/7 vise peut être encore trop court. On peut faire mieux et soulager encore davantage les patients et le système de santé. C'est un enjeu à 150 millions d'Euros par an par jour gagné...

Aujourd'hui on a une cinquantaine de patients en 2/7 (voire 1/7): il y a à l'évidence quelque chose à gratter et on en peut pas se permettre de passer à côté. On aurait aussi bien envie de franchir le 1/7 pour passer au 1/15, ne laissant alors aux tenants de l'hystérie Pharmacocinétiste aucune possibilité d'ergoter davantage.

Enfin, l'expérimentation clinique montre que certaines combinaisons de médicaments ne sont pas favorables, comme l'usage d'Isentress. On peut penser que certaines combinaisons seront plus favorables que d'autres pour la rémission dynamique, mais on ne dispose d'aucune théorie ou outil permettant de construire les meilleures synergies

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Alors que le Choke-and-Mute dispose déjà de son volet clinique, on n'a pas encore de manip de laboratoire permettant de simuler le cycle court.

On ne dispose pas non plus de facteur prédictif du succès, en mesure de proposer la rémission dynamique au plus grand nombre de candidats

On ne dispose pas non plus de facteur prédictif à l'échec: de fait, au-delà de quelques errements initiaux, il n'y a pas d'échec au 2/7: donc rien à exploiter. Mais si on en avait, on ne saurait pas quoi aller chercher. On n'a pas de canari dans la mine. L'absence de canari dans la mine est plus ou moins préjudiciable selon la stratégie de rémission envisagée. Certes ICCARRE 1/7 n'a pas de canari, mais a 100 % de succès, à mettre en regard des tentatives de refaire des Viscontis, ce qui a 100 % d'échec: c'est l'essai SPARTAC. La stratégie Shock-and-Kill n'ont plus n'a pas de canari, il est vrai, mais surtout 100 % d'échec.

Enfin, notons une fois de plus le manque d'intérêt total de la quantification de l'ADN proviral. Il n'aurait eu d'intérêt que si nous avions des stratégies partiellement efficaces, et pour lesquelles il soit un prédicteur: ce n'est pas le cas: il n'y a pas d'espace gris où espérer l'utiliser comme outil de navigation: ICCARRE a bien trop de succès et le Shock-and-Kill bien trop d'échec.

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On peut constater que le Shock-and-Kill, jusqu'alors seule proposition de rémission a reçu une centaine de millions en pure perte.

Autrement dit l'investissement ainsi fait fut un gaspillage et y investir plus avant probablement une erreur d'allocation.

A l'inverse, le Choke-and-Mute a une application éprouvée : ICCARRE: ça marche.

Nous appelons donc à un effort de recherche en Modélisation et Simulation afin d'appuyer les demandes de financements pour plusieurs millions...

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Voilà, nous avons pu vous présenter ICCARRE, le 4/7, la recommandation Morlat, ANRS-4D, Quatuor, changement de paradigme, L'Eclipse, son équation, le Choke-and-Mute, et un plaidoyer pour la recherche ICCARRienne, c'est dense!

Nous vous remercions vivement de l'invitation, de votre attention et avant de passer aux questions, vous signalons nos publications: le site officiel d'ICCARRE, sa page Facebook, et notre blog Charles-Edouard qui traite de notre actualité.

Nos deux présentations, celle de Jacques Leibowitch sur le changement de paradigme, suivie de celle-ci sur le choke-and-Mute seront disponibles en téléchargement sur Internet et en replay sur YouTube.

Merci!